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Reproducibilidad

Reproducibilidad

Según Wikipedia, “la reproducibilidad es uno de los principios esenciales del método científico, y se refiere a la capacidad que tenga una prueba o experimento de ser reproducido o replicado”. La historia científica que vengo a contar hoy gira en torno a la reproducibilidad, pero sobre todo, gira en torno a la importancia de los equipos multidisciplinares en Medicina Molecular. En junio de 2012 estuve con el Dr. Juan Ángel Fresno una semana en el Functional Genomics Centre de Zurich como investigador visitante. El motivo de dicha estancia era procesar unos datos de expresión de proteínas que habíamos obtenido de una serie de tumores de mama, en el marco de un proyecto del Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III. Fue una experiencia muy enriquecedora (tanto, que volvimos un par de años después), y sobre todo, el punto de partida de un proceso de búsqueda de conocimiento. Por aquel entonces, analizar las proteínas de 100 tumores extraídas de unas muestras fijadas en formol y embebidas en parafina, había sido un reto tanto experimental –pusimos a punto un protocolo propio para la extracción de las muestras– como profesional –los suizos son gente muy seria, tuvimos que demostrar que nuestras muestras alcanzaban sus mínimos de calidad necesarios para ser analizadas. Todo fue estupendamente, los resultados nos sorprendieron tanto por su calidad como por su complejidad y, de vuelta a Madrid, nos pusimos a analizarlos. Hicimos lo que un buen científico sabe hacer: encontramos proteínas que diferenciaban los grupos clínicos preestablecidos, definimos un grupo nuevo e incluso fuimos capaces de escribir una patente, que a día de hoy está casi concedida y licenciada a Biomedica Molecular Medicine. Pero nos quedó un fleco. Habíamos sido capaces de medir la expresión de microRNAs en esas mismas muestras. Como sabemos que estos microRNAs son capaces de modular la expresión de los genes, y por lo tanto reflejarse a nivel de la expresión de las proteínas, nos las prometíamos muy felices: íbamos a hacer un análisis de Biología de Sistemas en estas muestras, y de paso entender que procesos biológicos actúan de forma diferencial entre grupos de pacientes. Nada más lejos de la realidad. Entre lo que nosotros no sabemos hacer (que es bastante), y lo que no está en las bases de datos, nuestros resultados eran descorazonadores. Fue cuando el jefe enuncio una de sus célebres frases: “Dinero no tendremos, pero no nos falta entusiasmo”. Y allá que nos pusimos a peregrinar por facultades de matemáticas, ingenierías y económicas, buscando gurús de las matemáticas que analizaran nuestros datos y nos dieran una solución. Hablamos con muchos, nos devolvieron la llamada pocos, y repetimos la reunión con un par. Nos costó varios– y extenuantes –encuentros entendernos, centrar la pregunta y decidir que queríamos hacer. No fue fácil, pero muy enriquecedor. Y realmente productivo: publicamos los resultados el año pasado. En Cancer Research ni más ni menos. El esfuerzo había merecido la pena. Al principio decía que esta historia tenía que ver con la reproducibilidad. Hace no mucho los doctores Hilario Navarro, Paloma Maín y Jorge Martín Arevalillo nos devolvieron un segundo análisis: otras muestras, distinta enfermedad. El método devuelve el mismo tipo de resultados. Encontramos patrones comunes. Bendita reproducibilidad! Original: Pulse –...

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Nuevo enfoque en las líneas de I+D

Nuevo enfoque en las líneas de I+D

Biomedica Molecular Medicine, empresa dedicada al desarrollo e implementación de herramientas moleculares que ayuden a los médicos, principalmente a oncólogos, en la toma de decisiones clínicas, cuenta con diversos test genéticos para pacientes con cáncer de mama. Estos test permiten optimizar la selección de la terapia en cada caso, consiguiendo así personalizar los tratamientos y reducir, en la medida de lo posible, efectos innecesarios de más o menos gravedad que podrían causar los tratamientos estándar. La toma de decisiones clínicas en oncología es un proceso complejo que requiere una cuidadosa coordinación entre diversas especialidades clínicas y de laboratorio. Para ello, BIOMEDICA cuenta con un equipo compuesto por expertos investigadores, médicos y matemáticos, altamente capacitados para desarrollar mejores herramientas. BIOMEDICA cubre de esta forma dos necesidades fundamentales del mercado: desarrollar nuevas herramientas para personalizar la medicina y hacer que sean accesibles para la práctica clínica diaria. La oportunidad de la empresa de beber directamente de las investigaciones que llevan a diario los integrantes del equipo y llevarlas a la práctica real, aporta un valor incalculable a Biomedica. De esta forma, se comprueba cómo desarrollar una estrategia de empresa basada en la I+D ofrece una oportunidad de crecimiento potencial para el negocio. En este caso, Biomedica lleva a cabo dos vertientes: el desarrollo tecnológico y la comercialización de estas herramientas moleculares al tiempo que impulsa proyectos de investigación lo que facilita desarrollar nuevos escenarios clínicos. Para cumplir con su misión, el equipo ha establecido una línea base de investigación orientada a la caracterización molecular del cáncer, con el objetivo de identificar biomarcadores con valor diagnóstico, pronóstico y predictivo de respuesta. Pero la cosa no es nada fácil. En un sector que progresa a pasos de gigante y con grandes competidores, Biomedica necesita diferenciar y posicionar su gama de productos y servicios. Y ahí es donde empezamos a trabajar juntos. A lo largo de la colaboración entre ambas empresas, nuestro objetivo se convirtió en encontrar nichos de mercado en los que adelantarse realmente a nivel mundial, y donde la presencia de grandes empresas no fuera tan relevante. Encontrar una línea menos explotada que en la que trabajaban de forma intensiva hasta ahora, como es el cáncer de mama, y construir la IDEA sobre la que basarse. Y fue en esta etapa de ideación donde RTDI ofreció mayor valor a Biomedica. Gracias al acompañamiento durante el crecimiento de esta start-up, la ayuda de RTDI supuso un cierto cambio de rumbo en su estrategia, ampliando el enfoque de las investigaciones y el desarrollo de nuevos test dedicados al cáncer de riñón. De esta forma, se abre un nuevo abanico de posibilidades donde expandirse e internacionalizarse, y desde RTDI ayudamos a definir cómo desarrollarla, por qué, y hacia dónde y quién enfocarla. Actualmente, Biomedica desarrolla esta línea en la filial que la empresa ha abierto recientemente en Reino...

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Nuevas estrategias terapéuticas

El trabajo, liderado por investigadores del Hospital La Paz de Madrid, fue publicado en Cancer Research Un estudio multidisciplinar, financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)  liderado por investigadores del Hospital La Paz, que incluye a oncólogos, biólogos, químicos y matemáticos,  propone una nueva forma de abordar el cáncer de mama, enfocándose en la identificación de los procesos biológicos que presentan características diferenciales entre tumores que tienen un diagnóstico similar. El trabajo, ha sido publicado en la revista Cancer Research. El estudio ha sido liderado por los investigadores Juan Ángel Fresno y Angelo Gámez, del INGEMM, el Instituto de Genética Médica y Molecular del Hospital La Paz- IdiPAZ, y Enrique Espinosa del Servicio de Oncología Médica del Hospital La Paz  en colaboración con Eva Ciruelos del Hospital 12 de Octubre. Los resultados de este proyecto son consecuencia del interés del equipo de Investigación en introducir las nuevas herramientas moleculares en la práctica clínica para personalizar el tratamiento de los enfermos con cáncer. El artículo de Cancer Research propone una aproximación de biología de sistemas para el estudio del cáncer de mama. La integración de capas de información empleando modelos matemáticos permite abordar el estudio global de los procesos biológicos alterados por las mutaciones producidas en cada tumor. Se analizaron las características moleculares de cien tumores de mama empleando nuevas tecnologías de alto rendimiento que revelaron diferencias en la actividad de procesos moleculares fundamentales entre los diferentes subtipos de tumores de cáncer de mama. Los resultados evidencian que la desregulación del metabolismo es una característica del cáncer de mama triple negativo y permite diseñar nuevas estrategias terapéuticas en este agresivo subtipo de cáncer. La experiencia permite abordar proyectos de investigación en medicina molecular en los que, además de contar con la biopsia tumoral, se cuenta con la evolución clínica del paciente. La formación de equipos multidisciplinares hospitalarios representa una oportunidad para abordar proyectos de búsqueda de patrones moleculares que complementan la información clínico-patológica clásica. En este tipo de estudios, el reto no reside en la puesta a punto de la metodología, por muy sofisticada que pueda parecer. Según los investigadores, la auténtica dificultad estriba en la composición eficaz de equipos multidisciplinares en la que se integren los conocimientos de profesionales muy dispares. Recientemente el equipo investigador fundó la primera spin-off madrileña en el seno del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz dedicada al desarrollo, implementación y comercialización de herramientas moleculares. Fuente: Instituto de Salud Carlos...

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Filosofía Molecular

Filosofía Molecular

En el laboratorio, entre las prisas por presentar proyectos, los líos de las becas, navegar la procelosa burocracia hospitalaria y que funcione internet, de vez en cuando tenemos un ratito para hacer ciencia. Esas tardes que nos juntamos dos o tres, nos contamos lo que estamos haciendo últimamente, los resultados que tenemos y lo difícil que es a veces su interpretación. Es lo que el jefe llama filosofía molecular. ¿En tu trabajo no hay veces que sabes algo, con bastante certeza, pero no eres capaz de explicar por qué? Para mí, la filosofía molecular es la mejor forma de plantear hipótesis, de seguir avanzando. Y es una estupenda manera de comunicarte con el resto del universo mundo, ya que generalmente necesitas echar mano de ejemplos de andar por casa para explicar eso que percibes, incluso para entenderlo tú mismo. Me pasa mucho últimamente cuando hablo con Mariana, una bioestadística que, con una gran dosis de inconsciencia, ha decidido hacer la tesis en el laboratorio. El tema que nos tiene ocupados de un tiempo a esta parte es comprender qué tipo de información podemos extraer si analizamos mutaciones (ADN), expresión génica (ARN) o el proteoma (proteínas). Si eres del ramo, esto es obvio, y si no, estás como Mariana. En primer lugar, hay que entender como estas tres capas de información biológica se relacionan; el Dogma de la Biología Molecular. En forma de ADN se encuentran los genes, portadores de la información que se trascriben como moléculas mensajeras (ARN), que a su vez se traducen a proteínas. El ADN es el código, el ARN es la orden de ejecutarlo y la proteína sería la encargada de ejecutarlo. Vamos a dejar el ADN a un lado de momento (no por no interesante, sino para no complicarnos demasiado), y a centrarnos en el ARN y las proteínas. Si fuésemos capaces de medir la cantidad de todos (o muchos) los ARN mensajeros y todas las proteínas en un tejido concreto (en nuestro caso, normalmente un tejido tumoral), ¿obtendríamos la misma información? El primer impulso es decir que sí, la práctica experimental (y la bibliografía, que para esto está) te indica que no siempre, cuando miras la información obtenida desde un punto de vista funcional (intentas entender los procesos en lugar de centrarte en las moléculas individualmente) ves que no, pero mi sensación es, como mi primer impulso, decir que sí. Necesariamente. Ambas informaciones tiene que ser coherentes. Pero no tiene por qué ser iguales. Filosofía molecular. Y aquí, para que Mariana lo entienda, una hipótesis de andar por casa. Supongamos que una célula es una empresa de construcción que trabaja a demanda; cuando un comprador quiere una casa, la célula construye una casa. Lo primero es detectar al comprador, para lo que la célula tiene unos receptores en la membrana. Una vez que estos receptores localizan a un comprador, se activa una cascada de señales hacia la “oficina” –el núcleo-, donde estas señales se integran para después, si todo está correcto, ordenar que se activen una serie de procesos (fontanería, electricidad, etc.) que culminan con la construcción de una nueva casa. Ahora, en un momento dado cogemos la célula y medimos todos sus ARN mensajeros y un buen puñado de sus proteínas, e intentamos adivinar si en este momento la célula está construyendo una casa, y si es así, quien es el comprador. Los ARNs nos dicen que el comprador naranja está interesado en una casa, porque su ruta de señalización aparece en grandes cantidades en la célula en este momento. Sin embargo, no queda claro si la célula está construyendo una casa....

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La Medicina del Siglo XXI y la Confluencia de las Ciencias

La Medicina del Siglo XXI y la Confluencia de las Ciencias

A principios del recién estrenado siglo XXI, y aun cursando la carrera de Biología, di mis primeros pasos como científico en el Departamento de Citología e Histología de la Universidad Autónoma de Madrid. Fue entonces cuando empecé a descubrir, con bastante sorpresa, que algunas de las cosas que -se supone- aprendes en la carrera se usan en el día a día de tu investigación. Una de estas cosas era la estadística. Esa asignatura que nunca llegué a entender era vital para definir esa “p” que, casi siempre menor de 0,05, acompaña a todo resultado científico que se precie. La T de Student y la ANOVA daban el barniz significativo a mis experimentos por entonces. ¡Los biólogos valemos para todo! No fue hasta unos años después, cuando aterricé en el Hospital Universitario La Paz de Madrid a emprender mi tercer intento de realizar un trabajo merecedor de la tesis doctoral, cuando entendí la importancia de la estadística en las investigaciones con una pata clínica, gracias a un curso de fundamentos de estadística que organiza la Unidad de Bioestadística semestralmente en el Hospital. Regresiones de Cox, curvas de Kaplan y Meier, test no paramétricos, coeficientes de correlación y concordancia…; la cosa se iba complicando. Como grupo de investigación en el Hospital nos dedicamos a generar perfiles moleculares con utilidad en la práctica clínica. Los oncólogos identifican una necesidad en su práctica diaria, como un grupo de pacientes que son diagnosticados igual pero que al recibir el mismo fármaco responden de diferente manera. Entonces nosotros, biólogos y químicos, analizamos una muestra de esos pacientes, generalmente una porción de su tumor, midiendo muchas moléculas -AND, ARN, proteínas o metabolitos (ver la entrada sobre Ómicas publicado por Mario Toubes) e intentamos identificar una firma o perfil, compuesto de unas pocas moléculas, que sea capaz de predecir qué paciente va a responder adecuadamente a ese tratamiento. Trabajar con datos “ómicos” tiene sus peajes. Obviando las dificultades técnicas, muchas y muy diversas, manejar todos estos datos hace necesario usar otras técnicas matemáticas diferentes (boostrap, clustering, SAM, support vector machines, etc.). Además, hay que tener en cuenta el elevado número de variables, que hacen que nuestra p de 0,05 empiece a no ser suficiente. La corregimos, la ponderamos, la ajustamos, empezamos a llamarla q. Aquí ya estaba perdido. Menos mal que hay programas que lo hacen todo por ti. Para terminar de rizar el rizo, algunos análisis tardan horas, días e incluso semanas de ordenador. Alguien entonces habla de procesamiento en paralelo y encuentras otra disciplina en la que te considerabas diestro y de repente te vuelves analfabeto: la informática (o bioinformática, que parece menos difícil). Los avances tecnológicos en el análisis de biomoléculas que han acontecido este siglo, junto a la secuenciación del genoma humano ha dado lugar al nacimiento de la Biología de Sistemas, basada en la unión de la bioinformática, la biología, la estadística y la potencia de las tecnologías ómicas. Muchos confiamos en que esto suponga una revolución en medicina: entender los procesos biológicos que subyacen a las enfermedades, integrar toda la información disponible y comprender el funcionamiento de las células, los tejidos, los organismos. Esto no me lo enseñaron en la carrera. En Biomedica Molecular Medicine, la pregunta de partida la formulan los médicos; para procesar las muestras están técnicos de laboratorio, biólogos y químicos; los datos los generan expertos en ómicas; los matemáticos, ayudados por los bioinformáticos, analizan los datos y generan propuestas, que de nuevo los biólogos y químicos evaluamos y procesamos, y se las contamos a los médicos, a ver si dan respuesta a sus preguntas. La confluencia de las...

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Accésit Premio madri+d Mejor Idea Empresarial de Base Tecnológica

Nuestra idea surge del ámbito sanitario, de las necesidades diarias de los...

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